Tugas
Anatomi dan Fisiologi Manusia
RUANG
LINGKUP
TUMOR
NECROSIS FACTOR ALPHA
Oleh :
Nama : Abulkhair Abdullah
NIM : 70100111001
Kelas : Farmasi A1
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN
MAKASSAR
SAMATA-GOWA
2012
A. Karakteristik
TNF
Alpha
TNF adalah
salah satu dari sejumlah besar sitokin, banyak yang sedang terlibat dalam
patogenesis gangguan rematik dan inflamasi, seperti sitokin kebanyakan itu
adalah protein yang memediasi komunikasi antara sel-sel. Cara TNF bekerja
(semua pekerjaan sitokin) adalah dengan mengikat reseptor sel dengan afinitas
tinggi dan dengan kekhususan tinggi.
Seperti
kebanyakan sitokin, TNF adalah pleiotropic yang berarti dapat memiliki efek
yang sangat berbeda pada jenis sel yang berbeda pada waktu yang berbeda selama
evolusi penyakit radang. Banyak sitokin yang dikenal untuk mempromosikan
peradangan tetapi ada juga efek penekan bahwa TNF memiliki autoimunitas dan
yang perlu diingat ketika kita mempertimbangkan potensi efek samping dari
blokade TNF.
Cara TNF
akan bekerja adalah dengan mengatur aktivasi, diferensiasi, dan proliferasi sel
yang penting dalam penyakit inflamasi dan juga membantu mengatur kelangsungan
hidup mereka. Sebenarnya, TNF juga memiliki aktivitas kuat dalam mempromosikan
apoptosis dan membunuh sel-sel. Hal ini juga dapat menjadi bagian dari cara
kerjanya sebagai pedang bermata dua karena benar-benar dapat meningkatkan
kematian beberapa sel inflamasi yang telah diaktifkan.
B. Sejarah
TNF Alpha
Teori anti-tumoral respon dari sistem kekebalan tubuh in vivo diakui oleh dokter William B. Coley. Pada tahun 1968, Dr Gale Sebuah Granger dari University of
California, Irvine, melaporkan
faktor sitotoksik yang dihasilkan oleh limfosit dan
menamakannya lymphotoxin (LT). Kredit
untuk penemuan ini dibagi oleh Dr Nancy H. Ruddle dari Yale University , yang melaporkan kegiatan yang sama dalam
serangkaian back-to-back artikel yang diterbitkan pada bulan yang sama.
Selanjutnya pada tahun 1975 Dr Lloyd J. Old dari Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, New York, melaporkan
faktor lain sitotoksik diproduksi oleh makrofag dan menamainya tumor
necrosis factor (TNF). Kedua faktor tersebut dijelaskan berdasarkan pada
kemampuan mereka untuk membunuh tikus fibrosarcoma L-929 sel.
Ketika cDNA encoding LT dan TNF yang diklon pada tahun 1984, mereka diturunkan
menjadi serupa. Pengikatan TNF ke
reseptor dan perpindahan sebesar LT menegaskan fungsional homologi antara dua faktor. The sequential and functional homology of TNF and
LT dipimpin untuk menamai TNF sebagai TNFa
dan LT sebagai TNFβ. Pada tahun 1985, Bruce A. Beutler dan Anthony Ceramimenemukan bahwa hormon yang
menginduksi cachexia cachectin dan sebelumnya bernama
sebenarnya TNF. Peneliti ini kemudian mengidentifikasi TNF sebagai mediator
dari mematikan endotoksin keracunan. Kevin J. Tracey dan Cerami menemukan peran
mediator kunci dari TNF dalam mematikan syok septik dan mengidentifikasi efek terapi
monoklonal anti-TNF antibodi.
C.
Struktur
TNF Alpha
Gambar 1. TNFa Large Structure
Gambar 2. TNFa Crystal Structure
TNF terutama diproduksi
sebagai 212-asam amino panjang tipe II protein transmembran diatur dalam homotrimers stabil. Dari bentuk membrane terpadu sitokin
homotrimeric larut (sTNF) dilepaskan melalui pembelahan proteolitik oleh
metalloprotease TNF alpha converting enzyme (TACE, juga disebut ADAM17 ). Pecahan 51 kDa sTNF trimerik cenderung
untuk memisahkan pada konsentrasi di bawah kisaran nanomolar sehingga
kehilangan bioaktivitasnya. Bentuk
disekresikan manusia TNF-α mengambil bentuk piramida segitiga dan beratnya
sekitar 17-kD. Baik disekresikan dan
bentuk membran terikat secara biologis aktif meskipun fungsi spesifik dari
masing-masing kontroversial. Tapi,
kedua bentuk yang telah tumpang tindih dan kegiatan biologi yang berbeda.
Rumah umum tikus
TNF-alpha dan manusia TNF secara struktural berbeda. The 17-kilodalton (kDa) TNF protomers (185-asam amino panjang) yang
terdiri dari dua antiparalel β-lipit lembardengan antiparalel β-helai , membentuk a 'jelly gulungan' β-struktur, khas
untuk keluarga TNF, tetapi juga ditemukan dalam protein kapsid virus.
Rat TNF-α cDNA mengkode asam amino 235 (aa) residu
tipe II protein membran. The 156 aa residu terlarut TNF-α dilepaskan dari
terminal C-dari membran-berlabuh TNF-α oleh TNF-α-converting enzyme (TACE),
sebuah metalloprotease matriks. Bentuk membrane berlabuh TNF-α telah terbukti
memiliki aktivitas litik dan juga mungkin memainkan peran penting dalam
komunikasi antar sel. Biologis aktif TNF-α telah terbukti ada sebagai trimer.
Dua tipe yang berbeda TNF reseptor, disebut sebagai
tipe I (atau tipe B atau P55) dan tipe II (atau tipe A atau P75), yang secara
khusus mengikat TNF-α dan TNF-β dengan afinitas yang sama telah diidentifikasi.
Kedua TNF reseptor transduce sinyal independen satu sama lain. Urutan asam
amino dari domain ekstraselular dari dua reseptor yang homolog dan kedua
reseptor adalah anggota dari keluarga reseptor TNF yang juga termasuk reseptor
NGF, antigen fas, CD27, CD30, dan CD40. Domain intraseluler dari dua reseptor
yang tampaknya tidak berhubungan, menunjukkan bahwa dua reseptor menggunakan
jalur transduksi sinyal yang berbeda. Bentuk larut dari kedua jenis reseptor
telah ditemukan dalam serum manusia dan urin. Reseptor ini larut mampu
menetralkan aktivitas biologis dari TNFs dan dapat berfungsi untuk memodulasi
aktivitas TNF.
TNF dianggap diproduksi
terutama oleh makrofag, tetapi
juga diproduksi oleh berbagai macam tipe sel termasuk limfoid sel, sel mast, sel endotel, miosit jantung, jaringan adiposa, fibroblas, dan saraf
jaringan. Sejumlah
besar TNF dilepaskan dalam menanggapi lipopolisakarida, lain bakteri produk,
dan Interleukin-1 (IL-1). Pada
kulit, sel mast tampaknya menjadi sumber utama dari pre-formed TNF, yang dapat
dirilis pada stimulus inflamasi (misalnya, LPS).
Ini memiliki sejumlah
tindakan pada berbagai sistem organ, umumnya bersama-sama dengan IL-1 dan Interleukin-6 (IL-6):
a. Stimulasi dari sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan
merangsang pelepasan hormon corticotropin
releasing
(CRH)
2. Di hati,
merangsang respon fase akut, yang menyebabkan peningkatan protein C-reaktif dan sejumlah mediator lainnya. Hal ini juga menyebabkan resistensi insulin dengan mempromosikan serin-fosforilasi substrat
reseptor insulin-1 (IRS-1), yang merusak sinyal insulin.
3. Ini adalah chemoattractant ampuh untuk neutrofil dan
mempromosikan ekspresi molekul adhesi pada sel endotel,
membantu neutrofil bermigrasi.
4.
Pada makrofag, merangsang fagositosis, produksi
IL-1 oksidan, dan lipid inflamasi prostaglandin E2.
Peningkatan
lokal dalam konsentrasi TNF akan menyebabkan tanda-tanda kardinal peradangan
terjadi panas, bengkak, kemerahan, nyeri, dan hilangnya fungsi. Sedangkan
konsentrasi tinggi TNF menginduksi kejutan gejala seperti itu. Terlalu lama terkena konsentrasi rendah dari
TNF dapat menyebabkan cachexia, sindrom wasting. Hal ini dapat ditemukan, misalnya, dalam kanker pasien.
D.
Biologis TNF Alpha
TNF
adalah protein yang disintesis sebagai protein prekursor 26 kD dan tipe 2
protein, yang berarti bahwa itu dimasukkan ke membran dengan ujung karboksi
pada luar. Cara bahwa TNF sekresi diatur adalah bahwa hal itu dibelah oleh
enzim yang disebut TACE di permukaan sel. Dan enzim ini akan membelah TNF dan
merilisnya sebagai trimer bioaktif ke lingkungan ekstra-selular, dimana ia
dapat bertindak pada sel yang sama dengan cara autokrin atau pada sel-sel yang
berdekatan dalam mode parakrin. Hal ini sebenarnya tidak biasa untuk itu
menjadi TNF cukup untuk membuatnya ke dalam sirkulasi, di mana ia bisa
bertindak pada jarak dalam mode endokrin-jenis.
TNF
dinyatakan sebagian besar oleh sel-sel dari garis keturunan myeloid, monosit,
dan makrofag meskipun ada kondisi infeksi dan juga autoimunitas dimana ia dapat
dinyatakan oleh jenis sel lain juga, terutama oleh T-sel dan juga sel-sel
pembunuh alami, neutrofil , dan sel-sel lain di luar sistem kekebalan tubuh.
T-sel dapat menghasilkan TNF beta, lymphotoxin juga disebut. Ada banyak jenis
rangsangan yang dapat mengaktifkan ekspresi TNF, dan kita akan membahas ini
dalam rinci sedikit lebih kemudian.
Akhirnya,
TNF bertindak dengan mengikat dua reseptor TNF yang berbeda yang secara luas
didistribusikan pada sel-sel sebagian besar seluruh tubuh. Ini adalah reseptor
1, juga dikenal sebagai P55 dan reseptor 2, juga dikenal sebagai P75. Ada
sedikit kontroversi tentang pentingnya relatif dari kedua reseptor yang
berbeda, dan juga tentang ekspresi reseptor TNF, beberapa orang merasa P75
lebih sangat diekspresikan pada sel-sel hematopoietik. Tapi ketika melihat
sedikit lebih hati-hati, P75 banyak diekspresikan serta P55. Jadi, kedua
reseptor akan mengikat TNF dengan afinitas tinggi, dengan beberapa konsekuensi
biologis yang berbeda.
Telah
terbukti, terutama ketika diekspresikan pada T-sel, bahwa permukaan sel TNF
alpha dan terutama TNF beta atau lymphotoxin merupakan penggerak yang sangat
ampuh sel yang berdekatan, bahkan saat itu tetap diekspresikan pada permukaan
sel. Jadi di sini ada mekanisme potensial untuk sel-sel kontak sebagai cara
yang TNF dapat mengaktifkan sel-sel.
Mungkin
cara yang lebih konvensional yang kita anggap kegiatan TNF adalah bahwa hal itu
dibelah dari permukaan sel dan dirilis sebagai trimer, yang kemudian dapat
menyebar dan merangsang reseptor baik pada sel terdekat atau umpan balik dan
mengaktifkan makrofag lebih jauh. TNF mengikat reseptor pada permukaan sel,
yang menghasilkan sinyal yang akan mengaktifkan sel dan mengaktifkan fungsi
kekebalan dan inflamasi efektor. Reseptor TNF lagi dikenal sebagai P55 dan P75,
sehingga mereka akan memiliki wilayah ekstra-seluler, yang merupakan daerah
yang mengikat TNF dengan afinitas tinggi, dan juga wilayah intra-seluler, yang
penting untuk menghasilkan sinyal yang digunakan TNF mengaktifkan sel-sel dan
mengatur fungsi mereka.
Hal ini
menarik karena tidak hanya TNF yang dibelah dari permukaan sel dan dapat
bertindak pada sel yang berdekatan, tetapi telah dijelaskan bahwa reseptor juga
sedang dibelah dari permukaan sel, kemungkinan oleh enzim yang sama yang
membelah TNF. Reseptor ini dapat dilepaskan dari permukaan sel dan ada dalam
bentuk larut.
E. Fungsi TNF Alpha
Fungsi
menguntungkan tambahan TNF-A termasuk perannya dalam respon kekebalan terhadap
bakteri dan jamur tertentu, invasi virus, dan parasit serta perannya dalam
nekrosis tumor tertentu. Terakhir ia bertindak sebagai mediary kunci dalam
respon imun lokal inflamasi. TNF-A adalah protein fase akut yang memulai
kaskade sitokin dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, sehingga
merekrut makrofag dan neutrofil ke situs infeksi. TNF-A disekresikan oleh
makrofag menyebabkan pembekuan darah yang berfungsi mengandung infeksi. Tanpa
TNF-A, tikus yang terinfeksi dengan bakteri gram negatif mengalami syok septic.
Kegiatan
patologis TNF-A telah menarik banyak perhatian. Misalnya, meskipun TNF-A
menyebabkan nekrosis dari beberapa jenis tumor, itu mendorong pertumbuhan jenis
sel tumor.
Tingginya
kadar TNF-A berkorelasi dengan peningkatan risiko kematian. TNF-A
berpartisipasi dalam kedua gangguan inflamasi asal inflamasi dan non inflamasi.
Awalnya sepsis itu diyakini hasil langsung dari bakteri menyerang dirinya, tapi
kemudian diakui bahwa sistem host protein, seperti TNF-A sepsis diinduksi dalam
menanggapi. Faktor eksogen dan endogen dari bakteri, virus, dan parasit
merangsang produksi TNF-A dan sitokin lainnya. Lipopolisakarida dari dari
dinding sel bakteri merupakan stimulus sangat ampuh untuk TNF-A sintesis. Ketika
produksi sitokin meningkat sedemikian rupa sehingga lolos dari infeksi lokal atau
ketika infeksi memasuki aliran darah, sepsis terjadi kemudian. Sistematis edema
menyebabkan volume darah yang rendah, hypoproteinanemia, neutropenia dan
kemudian Neutrofilia. Organ tubuh gagal dan kematian dapat terjadi. Korban
pengalaman syok septik demam, tekanan darah turun, penindasan miokard,
dehidrasi, gagal ginjal akut dan kemudian pernapasan.
1.
Fungsi TNF di Tingkat Seluler
Jadi bagaimana fungsi TNF pada
tingkat sel? Seperti yang saya sebutkan, akan mengaktifkan sel-sel untuk
mencapai fungsi efektor kekebalan tubuh. Saya pikir mekanisme yang sangat
penting tentang bagaimana TNF bekerja pada penyakit inflamasi adalah melalui aktivasi
endotelium, merangsang ekspresi molekul adhesi dan kemokin dan dengan demikian
merekrut sel imun ke situs peradangan. Dan saya pikir salah satu penemuan
penting dalam mekanisme bagaimana obat seperti pekerjaan etanercept adalah
bahwa mereka mencegah migrasi sel-sel baru ke situs inflamasi.
TNF dapat menyebabkan keracunan,
kerusakan dan invasi jaringan, dan dapat mempromosikan Th1 tanggapan oleh T-sel
dan proliferasi sel. Jadi, ini lagi dapat dianggap pro-inflamasi, dan induksi
apoptosis akan homeostatik dan berpotensi balancing.
2. Fungsi
TNF di Organisme Utuh
Jadi bagaimana ini bekerja pada
tingkat seluruh organisme? TNF memiliki banyak fungsi bermanfaat bagi
organisme. Hal ini sangat penting, baik dalam kekebalan bawaan dan untuk respon
awal terhadap patogen, tetapi juga membantu untuk mempromosikan Th1 kekebalan.
Peradangan adalah sebagian besar proses yang bermanfaat, misalnya, dalam
penyembuhan luka dan pengawasan tumor. TNF juga penting dalam induksi respon
fase akut dan dalam mengatur metabolisme energi.
Namun, jika ada terlalu banyak
TNF atau TNF yang diproduksi tidak tepat, itu terlibat dalam patogenesis
sejumlah besar kondisi peradangan. Saya akan menyebutkan arthritis rheumatoid
sebentar dan penyakit radang usus. Tapi ada sejumlah besar penyakit yang
blokade TNF adalah pengobatan yang efektif, seperti psoriasis dan sejumlah
genetik sindrom demam periodik, setidaknya salah satu yang telah terbukti
disebabkan oleh mutasi pada reseptor TNF. Juga terlalu banyak TNF dapat
menyebabkan syok septic setidaknya pada model hewan dan juga untuk malaria serebral,
yang diduga terkait dengan relatif lebih-produksi TNF.
Kekurangan TNF-alpha mempercepat
fibrosis interstisial ginjal tubular dalam tahap akhir dari obstruksi saluran
kemih.
Referensi :
M.
A. Palladino, F. R. Bahjat, E. A. Theodorakis, L. L. Moldawer, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 736 (2003).
1 komentar:
MASIH TETEP GA PAHM :(
Posting Komentar